成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）经常通过突变或过表达被激活，它是膀胱尿路上皮癌（UC）中经过验证的治疗靶点。然而，FGFR3在膀胱癌免疫微环境中的作用和详细的分子机制在很大程度上仍然未知。在这里，我们证明 FGFR3在FGFR3 活化的膀胱癌中抑制 FGFR1 通过影响其泛素化来提高PD-L1蛋白水平，从而抑制 CD8+ T 细胞的抗肿瘤活性。人UC中的组织微阵列分析显示FGFR3和 PD-L1呈负相关。此外，NEDD4是NEDD4蛋白家族的E3 泛素连接酶，被FGFR3激活磷酸化，并作为PD-L1泛素化的调节因子。在携带NEDD4敲除膀胱癌的小鼠中，由于膀胱癌细胞中PD-L1的上调，CD8+ T细胞浸润和抗肿瘤活性受到显着抑制。此外，多种FGFR3激活的荷瘤小鼠模型表明，FGFR3 靶向治疗后减弱的CD8+ T细胞介导的抗肿瘤功效可以通过与抗PD-L1免疫疗法联合使用来挽救，从而有效抑制肿瘤。这项研究建立了靶向治疗和免疫监视之间的关键分子联系，并将NEDD4确定为一种关键的 E3泛素连接酶，它靶向 PD-L1以降解FGFR3激活的膀胱癌。这些发现可能被用于膀胱溃疡性结肠炎的联合治疗，也可能用于激活FGFR3的其他恶性肿瘤。NEDD4连接了两个与靶向治疗和免疫监测相关的重要分子，为FGFR3激活的膀胱癌的免疫靶向联合治疗提供了机制原理和临床前支持。

FGFR3是膀胱溃疡性结肠炎的可操作靶点，而泛FGFR抑制剂厄达替尼是唯一获得FDA批准用于治疗膀胱癌的靶向药物。尽管厄达替尼在具有预先指定的FGFR改变的膀胱溃疡性结肠炎中的疗效高达40%（免疫检查点治疗的疗效仅为5%），这意味着仍有超过一半的患者没有从这些新疗法中受益，并最终接受了常规治疗，包括化疗和放疗，这些治疗效果较差，副作用更多。

许多激酶催化域的序列很相似，所以确定激酶选择性是困难的。由此产生的脱靶抑制可能是一个重要的药物毒性或副作用的源头。为了在效价和选择性之间找到平衡，先导化合物需要在各种筛选模型中进一步评价，激酶谱筛选是其中的重要指标。进行广泛的激酶谱分析可以揭示其对非靶标激酶的活性，深入了解潜在毒性和作用模式。

筛选和靶点验证后，需要对获得的化合物进行先导化合物优化。在此阶段，需要优化化合物的效力和选择性，以提高疗效并避免脱靶效应。激酶谱通过不同方法获得药物与激酶结合亲和力/活性差异的数据，用以评估药物的靶向选择性。

激酶谱筛选的优势：

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推出的激酶谱类型：

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l80核心野生型激酶谱

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验证数据展示：