长春新碱是包括急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤和几个儿童实体瘤等各种恶性肿瘤治疗方案中的一个基本组成部分。其作为一个微管伸长抑制剂，可以结合在β-微管蛋白上然后阻碍微管聚合作用。长春新碱虽然抗肿瘤作用良好，但毒副作用大，主要是神经毒性，容易引起周围神经病变（CIPN），症状有感觉神经病变、感觉异常、减弱或反射消失、便秘等慢性剧烈疼痛和四肢远端无力等。

腓骨肌萎缩（CMT）是一种最常见的遗传性周围神经病变疾病，患病率大概是1/1200 ~1/2500。在2003年，儿童肿瘤组的研究发现，长春新碱引起的神经病变的重症患者中有10％被发现有过家族史，此临床表现或许就是CMT的遗传证据。

该文作者，儿童保育儿童医院和布朗大学沃伦阿尔珀特医学院的Michael P Holloway是希望用个体化治疗的形式来解决此类遗传性周围神经病变的治疗，然而这些研究都没有被执行，但是鉴于长春新碱诱导严重的神经毒性的风险仍然需要被重视。

斑马鱼是在神经活性小分子的研究中的神经发育和神经退行性疾病模型已经被建立的模式生物。斑马鱼和人之间外显子组序列是高度保守的，并且GARS信使RNA（mRNA）有76％相似。先前已经有研究提出将斑马鱼刺激反应检测作为药物筛选快速的脊椎动物模型系统，而最近也有研究发现暴露于长春新碱后的斑马鱼出现轴突生长和行为异常的情况。

Michael是这样想的，“如果我们可以高通量测定法，通过分析斑马鱼幼体行为应答来测试神经毒性药物的急性效应。那么，我们希望斑马鱼模型可以成为一个用于研究和治疗CIPN和诱发并发症的相对快速、经济有效的、内容丰富的工具。

其实，治疗方向的原理很简单，就是利用独特基因变异找到疑似诱发患者到严重CIPN的症状，进而在临床上找到可以快速评估发现的方法。有一种新型的杂合基因突变GARS被确定为长春新碱引起白血病孩子的神经病变的诊断测试基因。病人淋巴细胞和患者来源的淋巴母细胞的分析表明，该突变会导致显著降低蛋白质的水平不稳定的蛋白产物的形成。

▲GARS沉默后对斑马鱼运动轴突发育的影响

“我们证明了使用斑马鱼的模型系统来评价这种突变具有极大的意义，如果我们拦截了GARS蛋白的表达，那么斑马鱼的的运动功能会受到影响并且轴突发育异常，与长春新碱产生的神经表型相结合可以进一步推进该病治疗的步伐。” Michael如是说。

该文章被发表在《Genomic Medicine》杂志上，文章标题：“An asymptomatic mutation complicating severe chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN): a case for personalised medicine and a zebrafish model of CIPN”。 【杭州环特生物】中国首家斑马鱼生物技术服务公司（CRO），面向医药、化工、食品、环境等领域，提供药物研发、安全性评价、毒理学研究和生物医学研究等专业服务。